ΕΓΚΡΙΘΗΚΕ ΤΟ ΠΡΩΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ CRISPR!

Η
τεχνολογία CRISPR, της οποίας οι εφευρέτες βραβεύτηκαν με νόμπελ το 2020, έχει χαρακτηριστεί θεραπευτικό εργαλείο του μέλλοντος. Χιλιάδες επιστήμονες ανά τον κόσμο εργάζονται σε σχετικά projects.
Σήμερα μαθαίνουμε ότι το Ηνωμένο Βασίλειο προχώρησε σε μια ιστορική στιγμή για τη συγκεκριμένη τεχνολογία, εγκρίνοντας την πρώτη ιατρική θεραπεία!

ΠΩΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΕΙ Η ΕΦΑΠΑΞ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Πρόκειται για εφάπαξ θεραπεία για ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία και β-θαλασσαιμία. Το φάρμακο αυτό ονομάστηκε “Casgevy” και οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι ελαχιστοποιεί την ανάγκη μεταγγίσεων. Επιπροσθέτως, προλαμβάνει τον εξουθενωτικό πόνο που αισθάνονται οι ασθενείς.
Η θεραπεία περιλαμβάνει την επεξεργασία των κυττάρων του ίδιου του ασθενούς και την εκ νέου έγχυσή τους. Μάλιστα σε ορισμένους ασθενείς προέκυψε πλήρης ίαση.

Η θεραπευτική φόρμουλα αναπτύχθηκε συνεργατικά από την Vertex Pharmaceuticals της Βοστώνης και την Crispr Therapeutics της Ελβετίας.
«Αυτή είναι μόνο η αρχή των θεραπειών Crispr. Θα ακολουθήσουν πολλά περισσότερα», λέει ο Samarth Kulkarni, πρόεδρος και διευθύνων σύμβουλος της Crispr Therapeutics.
Προσαρμοσμένο στο φυσικό αμυντικό σύστημα που βρίσκεται στα βακτήρια, το CRISPR ερευνάται ως τρόπος αντιμετώπισης μιας σειράς άλλων γενετικών παθήσεων, καθώς και ορισμένων τύπων καρκίνου, ακόμη και του HIV. Λειτουργεί κάνοντας στοχευμένες τομές στο DNA.

ΕΥΡΩΠΗ ΚΑΙ ΗΠΑ ΕΙΝΑΙ ΕΤΟΙΜΕΣ ΝΑ ΕΓΚΡΙΝΟΥΝ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ευρώπη και οι Ηνωμένες Πολιτείες είναι έτοιμες να εγκρίνουν επίσης τη θεραπεία CRISPR.
Συγκεκριμένα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ έχει προθεσμία έως τις 8 Δεκεμβρίου για να λάβει απόφαση. Στις 31 Οκτωβρίου, μια συμβουλευτική επιτροπή του FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία ήταν ασφαλής για τους ασθενείς.
Η βρετανική υπηρεσία άναψε το πράσινο φως για την πρωτοποριακή θεραπεία μετά από «μια αυστηρή αξιολόγηση της ασφάλειας, της ποιότητας και της αποτελεσματικότητάς της», ανέφερε σε ανακοίνωσή της. Ωστόσο, η έγκριση είναι υπό όρους για ένα έτος. Η Vertex και η Crispr Therapeutics θα χρειαστεί να παράσχουν περισσότερα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για να παραμείνει διαθέσιμη.

“«Αυτη ειναι μονο η αρχη των θεραπειων Crispr. Θα ακολουθησουν πολλα περισσοτερα»”
Samarth Kulkarni,CEO της Crispr

Η εξουσιοδότηση από τον Ρυθμιστικό Οργανισμό Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου αφορά αυστηρά δρεπανοκυτταρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσες κρίσεις πόνου και συγκεκριμένα όσους πάσχουν από τη σοβαρότερη μορφή βήτα θαλασσαιμίας ηλικίας 12 ετών και άνω.
Οι δυο εταιρείες συμπαραγωγής, υπολογίζουν ότι περίπου 2.000 άτομα στο Ηνωμένο Βασίλειο είναι επιλέξιμα για τη θεραπεία.
Τόσο η δρεπανοκυτταρική αναιμία όσο και η βήτα θαλασσαιμία είναι γενετικές καταστάσεις που προκαλούνται από σφάλματα στα γονίδια της αιμοσφαιρίνης, της ζωτικής σημασίας πρωτεΐνης που βρίσκεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια και μεταφέρει οξυγόνο σε όλο το σώμα.

ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ & Η Β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ – ΠΩΣ ΔΡΑ ΤΟ “CASGEVY”

Η δρεπανοκυτταρική αναιμία επηρεάζει δυσανάλογα άτομα αφρικανικής και καραϊβικής καταγωγής, ενώ η βήτα θαλασσαιμία επηρεάζει κυρίως άτομα μεσογειακής, νοτιοανατολικής, νοτιοανατολικής Ασίας και Μέσης Ανατολής.
Στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, η μη φυσιολογική αιμοσφαιρίνη κάνει τα αιμοσφαίρια ενός ατόμου σκληρά και σε σχήμα ημισελήνου. Αυτά τα κακοσχηματισμένα κύτταρα συγκεντρώνονται μεταξύ τους και εμποδίζουν τη ροή του αίματος στα όργανα, προκαλώντας εξάρσεις ακραίου πόνου. Στη συνέχεια, τα κύτταρα πεθαίνουν νωρίς, αφήνοντας έλλειψη υγιών ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αναιμία. Η βήτα θαλασσαιμία προκαλεί επίσης αναιμία επειδή το σώμα παράγει λιγότερη αιμοσφαιρίνη από το κανονικό. Τα άτομα με απειλητική για τη ζωή βήτα θαλασσαιμία χρειάζονται μεταγγίσεις αίματος κάθε τρεις έως πέντε εβδομάδες και άλλα φάρμακα καθ ‘όλη τη διάρκεια της ζωής τους.
Το “Casgevy” προορίζεται για την αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης που λειτουργεί στο σώμα.

Η ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Δεν πρόκειται φυσικά για ένα παραδοσιακό φάρμακο που πωλείται στα φαρμακεία αλλά μια περίπλοκη διαδικασία.
Τα βλαστοκύτταρα ενός ασθενούς συλλέγονται από τον μυελό των οστών και στη συνέχεια αποστέλλονται σε εργαστήριο για παραγωγή. Εκεί, οι επιστήμονες χρησιμοποιούν την τεχνολογία CRISPR ώστε να «τροποποιήσουν» το γονίδιο που προορίζεται να ενεργοποιήσει μια λειτουργική έκδοση της αιμοσφαιρίνης.
Οι ασθενείς στη συνέχεια υποβάλλονται σε μια θεραπεία προετοιμασίας του μυελού των οστών τους, ώστε να λάβουν τα τροποποιημένα κύτταρα. Αυτό προϋποθέτει την πολυήμερη διαμονή τους στο νοσοκομείο (ίσως και άνω του ενός μηνός) έως ότου τα επεξεργασμένα κύτταρα εγκατασταθούν στον μυελό των οστών και αρχίσουν να παράγουν υγιή ερυθρά αιμοσφαίρια.

ΣΥΝΕΧΙΖΟΝΤΑΙ ΟΙ ΜΕΛΕΤΕΣ – ΠΟΙΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΕΝΤΟΠΙΣΤΗΚΑΝ

Στο πλαίσιο της πολύχρονης μελέτης που προηγήθηκε, σε μια από τις δοκιμασίες, 45 ασθενείς υποβλήθηκαν στη θεραπεία, αλλά μόνο 29 παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 18 μήνες. Από αυτούς, οι 28 απαλλάχθηκαν πλήρως από τις σοβαρές κρίσεις πόνου για τουλάχιστον ένα χρόνο μετά τη θεραπεία.
Σε μελέτη ασθενών με βήτα θαλασσαιμία, σε 54 από τους 42 που παρακολουθήθηκαν αρκετό καιρό, οι 39 δεν χρειάστηκαν μετάγγιση αίματος για τουλάχιστον ένα χρόνο μετά τη θεραπεία. Οι υπόλοιποι τρεις είχαν περισσότερο από 70% μείωση στις μεταγγίσεις.
Και οι δύο μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη.
Καθώς η τεχνολογία CRISPR έχει σχεδιαστεί για να αλλάζει μόνιμα το γονιδίωμα, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να διαρκέσουν για χρόνια, αν όχι δεκαετίες.
Οι παρενέργειες της θεραπείας περιλαμβάνουν ναυτία, κόπωση, πυρετό και αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης. Ωστόσο μέχρι στιγμής καταγράφονται αμελητέες σε σχέση με εκείνες της μεταμόσχευσης.

Επί του παρόντος, η δρεπανοκυτταρική αναιμία μπορεί να θεραπευθεί με μεταμόσχευση μυελού των οστών από έναν δότη ιστού, αλλά μόνο το 20% των περιπτώσεων εντοπίζει κάποιον με συμβατότητα.
Οι μεταμοσχεύσεις μπορούν να προκαλέσουν μια απειλητική για τη ζωή επιπλοκή κατά την οποία τα βλαστοκύτταρα του δότη επιτίθενται στο σώμα του λήπτη.

ΣΧΟΛΙΟ ΤΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΗ ΚΩΣΤΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΔΗ

Η β-θαλασσαιμία είναι μια βαριά, κληρονομική μορφή αναιμίας. Η β-θαλασσαιμία αποτελεί στον ελλαδικό χώρο το συχνότερο κληρονομούμενο νόσημα. Περίπου 8% του γενικού πληθυσμού είναι φορέας β-θαλασσαιμίας, µε ορισμένες περιοχές (κυρίως εκεί που υπήρχαν υγροβιότοποι με έλη), η συχνότητα των φορέων μπορεί να φτάνει το 15%-20% του πληθυσμού, π.χ. χαμηλές εύφορες περιοχές της Θεσσαλίας, της Δυτικής Πελοποννήσου και της Δυτικής Ηπείρου.
Η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι μια κληρονομική διαταραχή, η οποία είναι αρκετά συχνή τόσο στην Ελλάδα, όσο και στην Κύπρο. Η συχνότητα των φορέων στην Ελλάδα είναι περίπου 1%, αν και υπάρχουν μερικές περιοχές, π.χ. Χαλκιδική, Ηλεία, όπου παρατηρούνται υψηλότερες συχνότητες. Η αύξηση αυτή οφείλεται στο γεγονός ότι η ετεροζυγωτία για μεταλλαγές που προκαλούν δρεπανοκυτταρική αναιμία ή μεσογειακή αναιμία παρέχουν προστασία έναντι της ελονοσίας, η οποία πιθανότατα προκύπτει από μειωμένη ανάπτυξη και ενδοθηλιακή δέσμευση του παρασίτου της ελονοσίας (του Ανωφελούς κουνουπιού) που αναδιπλασιάζεται ασεξουαλικά όταν βρίσκεται εντός των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Οι αιμοσφαιρινοπάθειες οφείλονται σε μετάλλαξη γονιδίου της αιμοσφαιρίνης με αποτέλεσμα την παραγωγή μειωμένων και μη λειτουργικών ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αυτό μπορεί να προκαλέσει από ήπια μέχρι πολύ σοβαρής μορφής αναιμία με αποτέλεσμα να χρειάζονται, μερικοί ασθενείς, εφόρου ζωής μεταγγίσεις αίματος. Ως εκ τούτου αναζητούνται διάφορες αποτελεσματικές θεραπείες.

Ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων ενέκρινε (19/8/2022) τη γονιδιακή θεραπεία για ασθενείς που πάσχουν και από β-θαλασσαιμία και χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Πρόκειται για μια αυτόλογη, ιική γονιδιακή θεραπεία που παρέχει μια τροποποιημένη μορφή του γονίδιου της β-σφαιρίνης στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα των ασθενών ex vivo, τα οποία στη συνέχεια εγχέονται πίσω στον ασθενή για να επιτρέψουν την παραγωγή φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης. Οι ιικές, όμως, θεραπείες ενδέχεται να έχουν κάποιες σοβαρές παρενέργειες.
Ως εκ τούτου, η έγκριση από τη ρυθμιστική αρχή φαρμάκων στο Ηνωμένο Βασίλειο γονιδιακή θεραπεία που βασίζεται στο καινοτόμο εργαλείο επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9, πλεονεκτεί έναντι της προηγουμένης. Γιατί δεν χρησιμοποιεί ιικούς φορείς και είναι πιο στοχευμένη. Ειδικότερα. Η μεθοδολογία CRISPR/Cas9 έχει χαρακτηριστεί ως το “μοριακό νυστέρι” της γενετικής, επειδή προγραμματίζεται να εντοπίζει την αλληλουχία του γονιδιώματος που είναι μεταλλαγμένη, να κόβει το DNA σε αυτό το σημείο και στη συνέχεια να ενσωματώνει εκεί τη λειτουργική γενετική πληροφορία. Ο τρόπος λειτουργίας της μεθοδολογίας αυτής είναι παρόμοιος με το πρόγραμμα επεξεργασίας κειμένων στον Η/Υ, δηλ. στην αναζήτηση, τον εντοπισμό και τελικά την αντικατάσταση ενός γράμματος ή λέξης ή φράσης που προγραμματίσαμε την αντικατάστασή της.  Θα λέγαμε δηλ. ότι η τεχνολογία CRISPR/Cas9 εμπεριέχει πρόγραμμα επεξεργασίας του γονιδιώματός μας.

Συμπερασματικά, η επεξεργασία του γονιδιώματος CRISPR/Cas9 παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον για την πρόληψη και τη θεραπεία πολλών σοβαρών ανθρώπινων ασθενειών, ακόμη και του καρκίνου. Μια άλλη σημαντική εξέλιξη της μεθοδολογίας CRISPR/Cas9 περιλαμβάνει θεραπεία του συνδρόμου της επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (HIV), που προκαλείται από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).

Ο Κώστας Τριανταφυλλίδης είναι Ομότιμος Καθηγητής Γενετικής
και Γενετικής του ανθρώπου στο Τμήμα Βιολογίας του ΑΠΘ